Tema central: o enunciado descreve mutações em tirosinoquinases não receptoras geradas por translocações/rearranjos que formam genes de fusão, resultando em atividade constitutiva da quinase — mecanismo clássico de oncogênese.

Gabarito: A — Leucemia Mieloide Crônica (LMC)

Por quê? A LMC é o exemplo prototípico desse mecanismo: a translocação t(9;22)(q34;q11) cria o gene de fusão BCR-ABL1 (cromossomo Filadélfia). O ABL1 é uma tirosinoquinase não receptora; ao se fundir ao BCR, torna-se constitutivamente ativa, ativando vias como RAS/MAPK, PI3K/AKT e JAK/STAT, promovendo proliferação e resistência à apoptose das células mieloides.

Clínica e diagnóstico (essencial em prova):

• Quadro: leucocitose com desvio à esquerda, basofilia, esplenomegalia; muitas vezes assintomática na fase crônica.
• Confirmação: cariótipo com Ph+, FISH para BCR-ABL1 ou RT-qPCR (transcritos p210/p190).

Tratamento de escolha: inibidores de tirosinoquinase (ITK) como imatinibe (1ª linha), dasatinibe, nilotinibe; monitorização por PCR quantitativo (resposta molecular). Referências: Harrison’s Principles of Internal Medicine; WHO 2022; UpToDate.

Análise das alternativas incorretas

• B – Tricoleucemia: geralmente associada à mutação BRAF V600E (quinase serina/treonina), não a tirosinoquinase de fusão por translocação.
• C – Leucemia Linfoide Crônica: alterações típicas incluem del(13q), trisomia 12, mutações em NOTCH1/SF3B1; a via do BTK é relevante terapeuticamente, mas não há gene de fusão tirosinoquinase clássico.
• D – Leucemia Mieloide Aguda: pode ter FLT3-ITD (tirosinoquinase receptor) por mutação, e fusões como PML-RARA (fator de transcrição), mas o exemplo paradigmático de quinase não receptora por fusão é LMC/BCR-ABL1. AML com BCR-ABL1 é rara e não é o padrão cobrado.
• E – Neoplasia mielodisplásica: predomínio de mutações em splicing (SF3B1), epigenéticas (TET2, DNMT3A) e coesina; não é típica a ativação por gene de fusão de tirosinoquinase não receptora.

Pegadinha da prova e estratégia: foque nas palavras-chave “não receptora” + “gene de fusão” + “constitutivamente ativa”. Isso aponta diretamente para BCR-ABL1 e, portanto, para a LMC. Evite confundir com JAK2 V617F (mutação pontual em MPNs) ou FLT3-ITD (receptor, não fusão).

Referências: Harrison’s Principles of Internal Medicine (21ª ed.); WHO Classification of Tumours of Haematolymphoid Tissues (2022); UpToDate, Chronic myeloid leukemia: Epidemiology, pathogenesis, and etiology.

Conclusão: A LMC com o gene de fusão BCR-ABL1 é o exemplo clássico de ativação oncogênica por tirosinoquinase não receptora constitutiva.

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