Tema central: A Síndrome do X-Frágil é a causa hereditária monogênica mais comum de deficiência intelectual, com herança ligada ao X. O gene afetado é o FMR1; sua importância clínica reside na necessidade de reconhecer sintomas, fisiopatologia e nuances genéticas do diagnóstico.

Justificativa da alternativa correta (A):
A mutação completa do gene FMR1 (>200 repetições de CGG) geralmente resulta em metilação e silenciamento do gene.
Porém, indivíduos com mutação completa não metilada podem ser assintomáticos, pois o gene ainda é transcrito e a proteína FMRP é produzida.
Esse dado é respaldado por revisões sistemáticas, incluindo o Harrison’s Principles of Internal Medicine e a literatura UpToDate: “A manifestação clínica decorre do silenciamento do gene FMR1, usualmente pela metilação que acompanha a expansão total do trinucleotídeo” (UpToDate, 2023).

Análise das alternativas incorretas:

B) Incorreta: Meninas podem ser afetadas mesmo que só a mãe transmita o alelo mutante, pois cada filha tem 50% de chance de herdar o X alterado de uma mãe portadora.

C) Incorreta: A maioria dos casos se deve à expansão do CGG, mas nem toda alteração do FMR1 resulta desse mecanismo. Mutação por deleção ou missense também pode causar a síndrome, embora raro.

D) Incorreta: A baixa estatura não é característica frequente. Predominam: face alongada, macroorquidia, orelhas grandes, hiperextensibilidade articular e déficit intelectual (Goldman-Cecil Medicine).

E) Incorreta: A macroorquidia é típica, mas não implica infertilidade. Muitos pacientes têm fertilidade normal (SBP, Consenso Nacional sobre Deficiência Intelectual).

Estratégia de prova: Atenção às palavras como “sempre”, “só”, “causa de infertilidade” ou padrões de herança simplificados, pois costumam indicar armadilhas. Analise informações sobre fisiopatologia (metilação), características clínicas e modo de transmissão.

Conclusão: A alternativa A está alinhada à compreensão moderna da doença, reconhecendo que a metilação é determinante para o fenótipo.
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