Caso não seja tratado, o hipotireoidismo pode acabar causando anemia, queda da temperatura corporal e insuficiência cardíaca. Essa situação pode evoluir para confusão, estupor ou coma (coma mixedematoso). O coma mixedematoso é uma complicação de risco à vida onde a respiração fica lenta, surgem convulsões e o fluxo de sangue para o cérebro diminui. O coma mixedematoso pode ser desencadeado em pessoas com hipotireoidismo por estresse físico, tais como exposição ao frio, ou por infecção, lesão, cirurgia e medicamentos tais como sedativos que deprimem as funções cerebrais.

Nos raros casos de hipotireoidismo causados pela secreção inadequada de TSH, um segundo exame de sangue é necessário. Esse exame de sangue mede o nível do hormônio tireoidiano T4 (tiroxina ou tetraiodotironina). Um nível baixo confirma o diagnóstico de hipotireoidismo. 

O tratamento envolve a reposição do hormônio tireoidiano usando uma das várias preparações orais. A forma preferida de reposição hormonal é por meio de uma forma sintética de T4 (levotiroxina). Outra forma, a tireoide dessecada (seca), é obtida de tireoides de animais, mas ela não costuma mais ser usada com muita frequência. Em geral, a tireoide dessecada é menos eficaz que o T4 sintético, porque o teor de hormônios tireoidianos contido nos comprimidos pode variar. No caso eletivo, como o coma mixedematoso, é possível que o médico administre T4 sintético, T3 (triiodotironina) ou ambos por via oral.

O tratamento começa com pequenas doses do hormônio tireoidiano, porque uma dose muito elevada pode causar efeitos colaterais graves, embora às vezes possa ser necessário usar doses elevadas. A dose inicial e a taxa de aumento são especialmente pequenas nos idosos, que têm frequentemente maior risco de reações adversas. A dose é aumentada gradualmente até que os níveis de TSH no sangue da pessoa voltem ao normal. Durante a gravidez, as doses geralmente precisam ser aumentadas. 

Algumas pessoas apresentam síndrome do túnel do carpo, que causa formigamento ou dor nas mãos. A frequência cardíaca pode diminuir, a cor das palmas das mãos e plantas dos pés pode ficar ligeiramente alaranjada (carotenemia) e ocorre uma perda lenta dos pelos no final das sobrancelhas.