A colestase induzida pela NP deve-se exclusivamente à toxicidade direta dos aminoácidos sintéticos, que inibem o transportador de ânions orgânicos multiespecíficos (MOAT) na membrana sinusoidal do hepatócito.

Na doença metabólica óssea do prematuro sob NPP, a fisiopatologia principal é a deficiência primária de vitamina D, uma vez que a solubilidade do cálcio e do fósforo nas soluções de NP modernas é sempre suficiente para atingir as taxas de deposição fetal de terceiro trimestre.

O uso de emulsões lipídicas de primeira geração (ricas em óleo de soja) é protetor contra a lesão hepática, pois o alto teor de fitosteróis atua como agonista dos receptores farnesoides X (FXR), estimulando o fluxo biliar.

A redução da carga de alumínio nas soluções de NP, embora recomendada, não possui relação fisiopatológica comprovada com a osteopenia da prematuridade ou com a colestase neonatal, sendo uma preocupação puramente teórica.

A ausência de estímulo enteral contribui para a colestase ao reduzir a secreção de hormônios gastrointestinais (como a colecistoquinina) e promover a estase biliar, além de favorecer o supercrescimento bacteriano e a translocação de endotoxinas que ativam células de Kupffer.