A escolha pela metodologia de ensaio clínico randomizado, ainda que fase 2, provavelmente teve impacto positivo na avaliação e aprovação por agências regulatórias.

Por se tratar de terapias agnósticas, para vários tipos de tumores, e por questões éticas, o braço comparador permitiu a utilização de diferentes tipos de tratamento.

A utilização de um estudo clínico do tipo “umbrella” foi fundamental para a inclusão de pacientes com diferentes tipos de tumores.

A opção por um protocolo do tipo “basket” permitiu a inclusão de pacientes com a mesma alteração molecular, independentemente do local de origem e da histologia.

O desenho clínico “platform trial”, também chamado de “multi-arm, multi-stage”, foi utilizado por permitir a realização de vários sub-estudos em paralelo.

Pacientes tratadas com palbociclibe devem realizar, no primeiro mês de tratamento, avaliação com hemograma, aminotransaminases e eletrocardiograma.

O tratamento com fulvestranto associado ao palbociclibe, utilizado no estudo PALOMA-3, foi associado a uma alta taxa de neutropenia, em geral de graus 1 e 2, embora tenha sido muito rara a ocorrência de neutropenia febril.

Apesar de os estudos fase 3 com essas drogas terem incluído apenas mulheres na pós-menopausa, as principais diretrizes recomendam também o tratamento de mulheres com câncer de mama com receptor hormonal positivo e HER2 negativo na pré ou perimenopausa, desde que recebem também ablação ou supressão ovariana.

Embora o tratamento com abemaciclibe associado a inibidor de aromatase (anastrozol ou letrozol) não tenha sido associado à ocorrência de neutropenia, a diarreia ocorreu em grande parte das pacientes, sendo algumas vezes grau 3.

Foi demonstrado, em estudo fase 3, aumento de sobrevida global para o tratamento de primeira linha com ribociclibe associado ao letrozol, em mulheres com tumores receptor hormonal positivo e HER2 negativo.

Caso a biopsia tenha sido realizado por meio de punção por agulha fina, deve-se fazer uma biopsia “core-needle” ou excisional antes do diagnóstico definitivo e da definição de conduta.

Devido à localização do tumor, deve-se realizar primeiramente exame para pesquisa de vírus Epstein-barr. Caso esse exame seja negativo, deve-se prosseguir com teste para o vírus HPV

Caso a tumoração seja positiva para teste de HPV, o sítio tumoral primário será provavelmente a orofaringe, especificamente tonsila palatina ou base de língua, sendo que deve ser considerada a realização de tonsilectomia.

A realização do exame de PET-CT, embora contribua para a identificação do sítio primário, não altera a conduta terapêutica, sendo que ainda não foi demonstrado ganho de sobrevida global em pacientes que realizaram esse exame.

A fim de evitar toxicidades tardias, a radioterapia cervical bilateral somente deverá ser realizada neste paciente caso o mesmo tivesse tumor negativo para HPV ou então doença clínica no pescoço contralateral.

I, apenas.

II, apenas.

III, apenas.

I e II, apenas.

I, II e III.

Entre as mulheres que já apresentam lesões precursoras, praticamente 100% das mesmas irão desenvolver o câncer de colo do útero, caso as lesões não sejam tratadas.

Apesar da infecção pelo HPV ser considerada o principal fator de risco, o tabagismo favorece o processo de carcinogênese, aumentando o risco de desenvolver o câncer de colo do útero.

De acordo com as recomendações para detecção precoce do câncer do INCA/MS, as mulheres que realizaram histerectomia total por outras razões que não o câncer do colo do útero, ou que nunca tiveram relação sexual, ou que completaram o esquema de vacinação para o HPV antes do pico de infecção, que ocorre entre os 15 e 20 anos de idade, estão dispensadas da realização do exame citopatológico para rastreamento.

Mulheres portadoras do vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou imunodeprimidas devem iniciar o rastreamento com exame citopatológico a partir dos 20 anos de idade, segundo as recomendações para detecção precoce do câncer do INCA/MS.

O tratamento de lesões precursoras no colo do útero de adolescentes e mulheres jovens, com menos de 25 anos, idade em que prevalecem as infecções por HPV e as lesões de baixo grau, é o que apresenta maior custo-benefício, uma vez que, além de poder ser realizado com maior facilidade e com menor risco de sequelas, consegue interferir precocemente na história natural do câncer.

Por sobrediagnóstico entende-se um resultado positivo de um teste de rastreamento, em um indivíduo que não possui a doença, acarretando a necessidade de realizar outros exames, até que seja descartado o diagnóstico.

Para ser considerada passível de rastreamento, a doença deve ser um problema relevante de saúde pública e, mesmo que não apresente uma fase de detecção pré-clínica (antes do início dos sintomas), deve ser caracterizada por uma história natural suficientemente longa e bem conhecida e um tratamento capaz de reduzir a morbimortalidade.

Em um programa de rastreamento, o estadiamento no momento do diagnóstico deve ser utilizado como uma das principais medidas para aferir o sucesso do mesmo.

Em programas de rastreamento, a redução da incidência do câncer somente pode ocorrer em neoplasias em que é possível a identificação e o tratamento de lesões prémalignas, como é o caso do câncer de colo uterino e do câncer colorretal.

O viés de tempo de duração, também chamado de viés de tempo ganho, refere-se ao aumento artificial da sobrevida em razão apenas da antecipação do diagnóstico em virtude do rastreamento. Nesta situação, os tratamentos realizados após a identificação da doença, em sua fase pré-clínica, não são capazes de alterar a história natural e de prolongar o tempo de vida do paciente.

diagnóstico precoce - rastreamento - detecção precoce

detecção precoce - diagnóstico precoce - rastreamento

detecção precoce - rastreamento - diagnóstico precoce

rastreamento - detecção precoce - diagnóstico precoce

diagnóstico precoce - detecção precoce - rastreamento

Há controvérsias em relação aos pacientes com níveis aumentados de CA19.9 após a cirurgia, uma vez que os mesmos apresentam prognóstico pior e não foram incluídos nos estudos de quimioterapia adjuvante.

A gencitabina é considerada uma opção de tratamento para pacientes sem condições de receber outros protocolos de quimioterapia com maior toxicidade, uma vez que no estudo ESPAC-3 a sobrevida global foi maior, quando comparada ao tratamento com fluoruracila.

O protocolo de gencitabina com capecitabina, utilizado no estudo ESPAC-4, apesar de ter sido superior em termos de sobrevida global, não foi adotado como padrão devido à inclusão, neste estudo, de participantes submetidos à cirurgia R1 (margens de ressecção positivas, que estavam presentes em 60% dos pacientes) e às toxicidades graves relacionadas ao tratamento, em especial neutropenia, diarreia e síndrome mão-pé.

No estudo PRODIGE-24, apesar da modificação do protocolo FOLFIRINOX, mediante redução da dosagem do irinotecano, destaca-se a alta incidência de toxicidades grau 3 e grau 4 nos pacientes randomizados para este braço de tratamento.

Após os resultados do estudo randomizado fase III APACT, o protocolo gencitabina com nab-paclitaxel passou a ser considerado um dos padrões de tratamento adjuvante, devido ao aumento da sobrevida livre de doença e da sobrevida global, além da menor toxicidade, em comparação com o FOLFIRINOX utilizado no estudo PRODIGE-24.

vacinas inativadas - vacinas de vetor viral não replicante - vacinas de bactéria ou vírus vivos atenuados.

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vacinas de vetor viral não replicante - vacinas de bactéria ou vírus vivos atenuados - vacinas inativadas.

vacinas de bactéria ou vírus vivos atenuados - vacinas inativadas - vacinas de vetor viral não replicante.

vacinas de bactéria ou vírus vivos atenuados - vacinas de vetor viral não replicante - vacinas inativadas.

Trata-se de uma neoplasia em que, apesar da baixa propensão à disseminação à distância, possui altas as taxas de recidiva locorregional.

O subtipo carcinoma escamoso queratinizado representa mais de 95% dos casos em regiões endêmicas e está relacionado ao vírus Epstein-Barr (EBV) em praticamente todos os pacientes.

A detecção e a quantificação do DNA do EBV no plasma têm sido estudadas como método de rastreamento, de estratificação de risco antes do início do tratamento e de avaliação de resposta à terapia.

No tratamento da doença localmente avançada, não metastática, estudos randomizados mostraram benefício de sobrevida livre de recorrência e de sobrevida global para a quimiorradioterapia seguida de quimioterapia adjuvante com cisplatina e fluorouracil, quando comparada à quimiorradioterapia isolada ou à quimioterapia de indução seguida de quimiorradioterapia.

Apesar dos resultados promissores, ainda não foi demonstrado, em estudo randomizado fase III, o benefício de associar a imunoterapia à quimioterapia no tratamento paliativo de primeira linha.

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I, apenas.

II, apenas.

III, apenas.

I e II, apenas.

I, II e III.

A ausência de invasão de rede testis e de marcadores tumorais normais elevados são fatores que podem classificar esse paciente como de baixo risco, sendo assim a conduta preferencial apenas o acompanhamento de acordo com protocolo específico, sem a realização de tratamento adjuvante.

Se esse paciente não receber tratamento adjuvante e ficar em acompanhamento de acordo com protocolo específico, estima-se que seu risco de recorrência seja de 15 a 25%, mas com uma sobrevida doença-específica de, praticamente, 100%

Devido à idade do paciente, deve ser considerada a realização de algum tipo de tratamento adjuvante, já que, em caso de recorrência, o mesmo provavelmente não terá condições de receber tratamento com quimioterapia de altas doses seguida de transplante autólogo de medula óssea

Caso seja optado por tratamento com radioterapia adjuvante, a dose total não deve ultrapassar 35 Gy em 15 frações, sendo limitada ao campo para-aórtico e às cadeias nodais de hilo renal ipsilateral e ilíaca ipsilateral, a fim de evitar as toxicidades relatadas nos estudos clínicos mais antigos

Embora não existam dados de seguimento de longo prazo, caso seja optado por tratamento adjuvante com quimioterapia, deve-se dar optar pela realização de apenas um ciclo de carboplatina, uma vez que foi demonstrada a não-inferioridade em relação à realização de dois ciclos, além de menor toxicidade.

A terapia de deprivação androgênica deve ser o tratamento inicial, sendo opções consideradas igualmente eficazes: orquiectomia bilateral, análogo de LHRH ou bicalutamida na dosagem de 150 mg/dia.

Há evidências de estudos randomizados fase III de que esse paciente pode ser tratado com análogo de LHRH associado a um dos seguintes medicamentos: abiraterona, enzalutamida e apalutamida.

Em razão das comorbidades desse paciente e do risco de toxicidade cardíaca relacionada ao tratamento, deve-se dar preferência, como associação ao análogo de LHRH, ao uso da abiraterona, ao invés da enzalutamida.

Uma vez que esse paciente não apresenta alto volume de doença, conforme os critérios do estudo CHAARTED, o mesmo não deve receber tratamento com docetaxel associado ao análogo de LHRH.

É controverso o tratamento com docetaxel associado ao análogo de LHRH, uma vez que, apesar das toxicidades associadas à quimioterapia, o estudo CHAARTED foi o único a mostrar aumento da sobrevida global.

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Ao contrário do que ocorre no RECIST 1.1, no iRECIST o PETCT deve ser utilizado para a confirmação de progressão tumoral.

No iRECIST foi incorporado o status clínico, sendo que a estabilidade clínica é considerada, a fim de decidir se um tratamento deve ser continuado após a progressão não confirmada (iUPD).

Da mesma forma que no RECIST 1.1, no iRECIST o surgimento de nova lesão é considerado progressão de doença e essa nova lesão precisa ser registrada, mas não mensurada.

Uma das maiores diferenças em relação à evolução da carga tumoral em tratamento com imunoterapia é que, ao contrário do que ocorre com a terapia citotóxica, a resposta ao tratamento ocorre mais precocemente. Por isso, a presença de doença estável com imunoterapia é classificada como progressão não confirmada (iUPD).

Uma vez que os pacientes em tratamento com imunoterapia podem apresentar a chamada “pseudoprogressão” e também desenvolver efeitos adversos imunomediados, a progressão de doença não deve ser mais considerada na avaliação de desfecho em estudos clínicos com pacientes tratados exclusivamente com imunoterapia.

Em pacientes com câncer de mama HER2 positivo, os seguintes tratamentos mostraram eficácia em estudos fase II ou fase III: capecitabina com lapatinibe, capecitabine com neratinib e capecitabina com trastuzumabe e tucatinib.

Os inibidores de tirosina quinase geftinibe e erlotinibe são opções para pacientes com câncer de pulmão não pequenas células com mutação sensibilizante de EFGR, sendo que o primeiro é capaz de atingir, proporcionalmente, maiores concentrações no líquido cérebro-espinhal, quando utilizado na dosagem aprovada em bula.

No estudo fase III FLAURA, os pacientes tratados com osimertinibe obtiveram um grande aumento da sobrevida livre de progressão em SNC, com significância estatística, apesar de terem apresentado uma resposta objetiva discreta nas metástases em SNC, abaixo de 20%.

Em pacientes com câncer de pulmão não-pequenas células, a imunoterapia com os inibidores de check-point ainda não apresentou desfecho positivo em estudos fase II ou fase III, muito provavelmente devido à baixa penetração dessa classe de drogas no SNC.

Apesar de os inibidores de BRAF vemurafenibe e dabrafenibe, em monoterapia, não terem demonstrado benefício em estudos clínicos fase II ou fase III, a associação destas drogas com os inibidores de MEK é capaz de produzir respostas prolongadas em metástase de melanoma em SNC.

3, 1 e 2.

2, 3 e 1.

1, 2 e 3.

2, 1 e 3.

1, 3 e 2.

Uma vez que a sobrevida de pacientes com doença metastática é ainda limitada, é recomendado sempre tentar a cirurgia, associada ou não a outros tratamentos locais, mesmo que seja possível apenas um debulking tumoral, com doença residual mínima.

As evidências de estudos retrospectivos sugerem que pacientes com metástases hepáticas sincrônicas possuem prognóstico melhor, quando comparados àqueles com metástases metacrônicas.

Alguns estudos associam os seguintes fatores a um prognóstico pior: tumor primário com linfonodo positivo, diagnóstico de metástase em outro sítio além do fígado, presença de mais de 3 lesões hepáticas, lesão hepática maior que 5 cm, intervalo livre de doença menor que 12 meses, aumento de CEA, mutação no gene KRAS e mutação V600E no gene BRAF.

Em pacientes com metástases hepáticas ressecáveis e sem mutação em KRAS, NRAS ou BRAF, o tratamento préoperatório com quimioterapia associada ao cetuximabe é uma opção preferencial, apesar do aumento da sobrevida livre de progressão não ter atingido significância estatística no estudo New EPOC.

A duração da quimioterapia pré-operatória em pacientes com metástases hepáticas classificadas como borderline ou como inicialmente irressecáveis deve ser até a resposta máxima, que geralmente ocorre após 3 a 4 meses de tratamento.