O atraso no desenvolvimento neuropsicomotor é explicado pelo grande peso encefálico.

Apresentam dismorfias frequentemente observáveis, entre elas braquicefalia, prega única palmar e instabilidade atlantoaxial.

Entre as alterações no sistema nervoso destaca-se o grande peso encefálico, a pobre mielinização e o número reduzido de neurônios e conexões nervosas.

Terapias que preconizam a estimulação precoce têm papel primordial no desenvolvimento das crianças com Síndrome de Down; porém, só devem ter início após estabilização do quadro hemodinâmico, pois alterações cardiológicas graves se fazem presentes em todas as crianças.