pode ser iniciada por três vias diferentes, sendo que todas levam à produção de C3a, que estimula a inflamação, e C3b, que atua como uma opsonina.

via clássica é deflagrada por uma proteína plasmática ligante de manose que reconhece resíduos de manose terminais em glicolipídios e glicoproteínas microbianas, de modo similar ao receptor de manose presentes nos fagócitos.

via alternativa usa uma proteína plasmática denominada C1q para detectar anticorpos ligados à superfície de microrganismos ou outras estruturas que são ativadas e iniciam uma cascata proteolítica.

via da lectina é deflagrada quando uma proteína do complemento reconhece diretamente certas estruturas presentes na superfície microbiana, como o lipídio A bacteriano.