Casos de comorbidade com transtorno bipolar do humor são pouco comuns, por isso o uso dos antidepressivos no tratamento de TAG nunca é temerário.

O ácido valproico é uma medicação anticonvulsivante muito utilizada para o tratamento de quadros de dor crônica e fibromialgia, que foi aprovada para o tratamento do TAG em países europeus.

A quetiapina de uso prolongado não foi liberada para o tratamento de TAG e por isso não deve ser considerada para o tratamento de casos refratários ou intolerantes aos medicamentos de primeira linha.

A possibilidade de desenvolvimento de tolerância e o risco de abuso e dependência não são considerados limitações importantes do uso de benzodiazepínicos como adjuvantes dos antidepressivos no tratamento de TAG.

Os principais sistemas de neurotransmissores que desempenham papel etiopatogênico ou de modulação nas manifestações do TAG são os sistemas monoaminérgicos, através dos quais atuam os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS), os inibidores seletivos da recaptação da noradrenalina (IRSN), os antidepressivos tricíclicos e a buspirona, e o sistema gabaérgico, através do qual atuam os benzodiazepínicos.