Muitos dos sintomas atribuídos a uma comorbidade são muitas vezes sintomas associados ao período de intoxicação ou de abstinência a uma ou mais substâncias.

No tratamento de comorbidades psiquiátricas e dependência de álcool e outras substâncias a entrevista motivacional se configura como um importante instrumento. No entanto, não é necessário mantê-la ao longo do tratamento, mas somente durante a sua fase inicial.

Apesar dos inúmeros estudos sobre o tema, ainda não é consenso entre os pesquisadores que a comorbidade entre depressão e dependência de álcool e outras drogas intensifica os estados depressivos, diminui a resposta terapêutica e aumenta o risco de suicídio.

Algumas vezes os neurolépticos podem exacerbar os sintomas psicóticos ou causar delirium, devendo por isso ser evitados nos estágios mais avançados do tratamento, quando os efeitos das substâncias psicoativas tiverem desaparecido.

Para a comorbidade com depressão (e também para os comórbidos com transtorno da personalidade e transtorno alimentar que apresentam sintomas depressivos), estudos demonstram que os tricíclicos causam melhora nos sintomas, diminuem as taxas de recaída e seus efeitos colaterais causam baixos índices de abandono.