A hipótese “seed and soil” (semente e solo), proposta por Stephen Paget em 1889, permanece como referencial teórico fundamental para compreender a metástase órgão-específica, postulando que o sucesso da metástase depende tanto das propriedades das células tumorais quanto da permissividade do microambiente do órgão-alvo. 

Exosomas derivados de tumores com tropismo pulmonar expressam integrinas específicas (ITGα6β4 e ITGα6β1) que interagem preferencialmente com fibroblastos S100A4-positivos e pneumócitos positivos para proteína surfactante, contribuindo para o estabelecimento do nicho pré-metastático. 

A transição epitélio-mesenquimal (EMT) caracteriza-se pela upregulação da E-caderina e downregulação da Ncaderina e vimentina, acompanhada da repressão dos fatores de transcrição Snail, Slug, ZEB1/2 e Twist, processo que confere às células tumorais propriedades migratórias e invasivas. 

O fator induzível por hipóxia 1α (HIF-1α) promove a angiogênese por meio da secreção de VEGF, intensifica a EMT e regula positivamente a lisil oxidase, a qual remodela a matriz extracelular pulmonar e favorece o recrutamento de células mieloides para o nicho prómetastático. 

As células cancerígenas disseminadas podem entrar em estado de dormência nos pulmões, permanecendo clinicamente indetectáveis por longos períodos, fenômeno particularmente relevante no câncer de mama, cuja regulação envolve vias de sinalização como p38, ERK MAP quinases e proteínas morfogenéticas ósseas (BMPs).