A droga inicial a ser administrada é um benzodiazepínico, por sua eficiência em rapidamente suprimir a atividade de crise epiléptica. Dentre os benzodiazepínicos, o mais indicado no tratamento emergencial da crise epiléptica é a fenitoína. Pode-se utilizar o fenobarbital ou o ácido valproico, ambos em dose de ataque EV.

Crises que duram mais de 3 a 5 minutos devem ser medicadas. Quando o paciente chega ao serviço em crise e não é possível determinar há quanto tempo ela vem ocorrendo, considera-se crise prolongada ou EME. Deve ser feita imediatamente a glicemia de ponta de dedo e, caso haja hipoglicemia, correção rápida (push endovenoso com glicose 25%, 2 a 4 mL/kg de peso).

Piridoxina (endovenosa ou intramuscular) está contraindicada em recém-nascidos e crianças com diagnóstico de intoxicação por isoniazida.

Em crises mantidas mesmo após o uso da fenitoína, pode-se utilizar o fenobarbital ou o ácido valproico, ambos em dose de ataque intramuscular.