O enfisema pulmonar é a destruição do parênquima pulmonar, acarretando a perda da retração elástica dos septos alveolares e da tração radial das vias respiratórias, o que aumenta a tendência ao colapso destas. É sucedido por hiperinsuflação pulmonar, limitação do fluxo aéreo e aprisionamento de ar. 

A DPOC está mais frequente todo o mundo por causa do aumento do tabagismo e da redução na taxa de mortalidade por doenças infecciosas. Em algumas regiões, o uso disseminado de combustíveis de biomassa, como madeira, gramíneas ou outros materiais orgânicos, também contribui para a prevalência da DPOC. As taxas de mortalidade por DPOC podem ser mais altas em países com más condições clínicas do que em países com maior acesso a cuidados de saúde.

Em indivíduos geneticamente suscetíveis, as exposições inalatórias deflagram uma resposta inflamatória nas vias respiratórias e nos alvéolos, que desencadeia a doença. Admite-se que o processo seja mediado pelo aumento da atividade da protease e pela diminuição da atividade antiprotease. As proteases pulmonares, como a elastase neutrofílica, as metaloproteinases da matriz e as catepsinas, provocam a lise da elastina e do tecido conjuntivo no processo normal de reparação tecidual. 

Infecções respiratórias virais ou bacterianas são comuns entre os pacientes com DPOC e causam uma grande porcentagem das agudizações. Atualmente, acredita-se que as infecções bacterianas agudas são decorrentes da aquisição de novas cepas de bactérias, em vez de provenientes do crescimento de bactérias colonizadoras crônicas.

Os sinais da doença precoce envolvem respiração com lábios cerrados, uso de músculos respiratórios acessórios, movimento paradoxal da caixa torácica inferior para dentro durante a inspiração (sinal de Hoover) e cianose. Os sinais de cor pulmonale incluem distensão da veia do pescoço; desdobramento da 2ª bulha cardíaca, com hiperfonese do componente pulmonar; sopro da insuficiência tricúspide; e edema periférico. Os impulsos do ventrículo direito são comuns na DPOC, em virtude da hiperinsuflação pulmonar.