Em mais de 50% dos casos de úlcera vulvar, mesmo em serviços que dispõem de recursos laboratoriais, não se consegue fechar o diagnóstico etiológico. Dessa forma o tratamento empírico ou sindrômico deve ser iniciado imediatamente, mesmo sem ter os resultados da investigação diagnóstica, considerando o diagnóstico mais provável, com base na apresentação clínica e nas circunstâncias epidemiológicas. 

Na sífilis recente, observa-se a presença de úlcera genital única, dolorida, com bordas endurecidas pelo processo inflamatório linfoplasmocitário e, se não tratada, involui espontaneamente. Ocorre também adenopatia satélite bilateral (inguinal), indolor e não inflamatória. 

Na investigação local da etiologia da úlcera, devem ser feitas as seguintes coletas: imprint da úlcera para pesquisa de células do herpes simples, raspar superficialmente a lesão com swab ou espátula de Ayre para pesquisa de Haemophilus ducreyi e limpar a úlcera e coletar linfa da base para investigação de Treponema pallidum em microscopia de campo escuro.

O herpes genital é causa de úlcera genital com alta prevalência em nosso meio, e o tratamento na primo-infecção deve ser: Aciclovir 400 mg, três vezes ao dia (7 a 14 dias) ou Valaciclovir 1.000 mg, duas vezes ao dia (7 a 14 dias) ou Fanciclovir 250 mg, três vezes ao dia (7 a 14 dias).