A disforia de gênero é definida no DSM-5-TR como o sofrimento que pode acompanhar a incongruência entre a experiência ou a expressão de gênero do indivíduo e o gênero a ele atribuído no seu nascimento. Consequentemente, o problema clínico é a disforia, não a identidade de gênero em si.

A incongruência entre o gênero designado e o expressado pode ser manifestada por forte desejo de livrar-se das próprias características sexuais primárias e/ou secundárias em razão de incongruência acentuada com o gênero experienciado/expressado.

O diagnóstico de disforia de gênero não pode ser feito em crianças, pois essas ainda não têm o desenvolvimento psicológico adequado para uma expressão de gênero definida.

O gênero experienciado pode incluir identidades alternativas além dos estereótipos binários. Em consequência, o sofrimento não se limita apenas à experiência de que o indivíduo é do gênero masculino ou feminino, mas também à experiência de que pertence a um gênero intermediário ou alternativo que difere do designado no nascimento. 

Para indivíduos cuja disforia de gênero continua na adolescência e além, a maioria se autoidentifica como heterossexual. Entre aqueles que não mais apresentam disforia de gênero na época da adolescência, uma maioria se autoidentifica como gay, lésbica ou bissexual.