Um dos mecanismos propostos para a fisiopatologia da depressão se baseia na redução da expressão do gene responsável pela produção do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) em situações de estresse crônico, levando à apoptose neuronal e à atrofia em regiões como o hipocampo e o córtex pré-frontal.

A teoria clássica sobre a base biológica da depressão envolve o sistema monoaminérgico, em que ocorre a disfunção de várias combinações dos neurotransimissores serotoninérgicos, noradrenérgicos e colinérgicos. 

Determinados tipos de estresse crônico, especialmente na infância, como o abuso infantil, reduzem a susceptibilidade a eventos depressivos futuros, por fortalecer circuitos de resiliência.

O gene que decodifica o transportador de serotonina (SERT) é um dos poucos genes já identificados na fisiopatologia da depressão, porém não está relacionado à susceptibilidade de resposta a agentes antidepressivos.

Estudos de neuroimagem demonstram hipoativação do córtex occipito-parietal em pacientes deprimidos, o que poderia justificar os pensamentos negativos ruminativos destes pacientes.