O principal diagnóstico diferencial se dá com sarcomas de orofaringe, especialmente em pacientes jovens e oligossintomáticos.

A otalgia reflexa é um sintoma relevante à suspeita diagnóstica. Em tumores de orofaringe, ocorre via nervo glossofaríngeo (IX par craniano). Ao exame otológico, a dor é desproporcional a eventuais achados clínicos.

A maioria dos pacientes apresenta-se com odinofagia intensa, alteração do padrão vocal e trismo precoce, não sendo habitual o diagnóstico devido a adenomegalia cervical isolada.

A positividade tumoral para a proteína p16, por meio de coloração imuno-histoquímica, confirma sua associação etiológica definitiva com a infecção pelo papilomavírus humano (HPV).

Na opção pelo tratamento cirúrgico, a via preferencial deve ser transmandibular para margens oncológicas amplas e possibilidade de controle direto da vascularização nutridora, inclusive a artéria carótida, se houver lesões em parede lateral, como em lojas amigdalianas.