Tema central: Esta questão aborda o conceito de letalidade sintética no contexto da síndrome de câncer de mama e ovário hereditário, especialmente envolvimento dos genes BRCA1/BRCA2 e o uso de inibidores de PARP. Entender esse mecanismo é fundamental para aplicar a terapia-alvo em pacientes com mutação em BRCA.

Justificativa da alternativa correta (B):

A alternativa B descreve corretamente o conceito de letalidade sintética, que ocorre quando duas vias de reparo do DNA são simultaneamente comprometidas:

• Pacientes com mutação em BRCA1/2 perdem a capacidade de reparo do DNA por recombinação homóloga (quebras de fita dupla).
• O uso de inibidores da PARP bloqueia o reparo de quebras de fita simples.
• Com as duas vias comprometidas, as células acumulam danos genéticos — levando à instabilidade genômica e morte celular (letalidade sintética).

Segundo o Relatório de Recomendação nº 914 da CONITEC: “Os inibidores de PARP podem tornar ainda mais difícil para as células tumorais com um gene BRCA anormal reparar o DNA danificado, o que muitas vezes leva à morte dessas células.”

Isto alinha-se ao que preconizam protocolos como o PCDT para câncer de mama do Ministério da Saúde, que recomendam inibidores de PARP (ex: olaparibe) em tumores BRCA-mutados.

Análise das alternativas incorretas:

• A: Incorreta. A PARP não corrige pareamento errôneo de bases nem utiliza recombinação homóloga; atua no reparo de quebras simples.
• C: Irrelevante. A letalidade sintética não está associada à maior eficiência da radioquimio no pâncreas.
• D: Apesar das platinas serem eficazes em tumores BRCA-mutados, não justificam o conceito de letalidade sintética, que envolve vias de reparo do DNA.
• E: Conceito incorreto. Não existe “PARP-4” relacionado clinicamente à letalidade sintética, e a questão envolve combinação de deficiência de BRCA e inibição global de PARP.

Dicas de prova:

Fique atento a termos-chave como “letalidade sintética” associada a múltiplas vias de reparo do DNA. Pegadinhas comuns estão em distrações sobre papel de platinas ou outros tipos de dano ao DNA separados do contexto de inibidores de PARP e BRCA.

Resumo Prático: Letalidade sintética ocorre quando células com mutação BRCA (sem reparo por recombinação homóloga) morrem ao se bloquear a via alterna (PARP), levando à instabilidade e morte celular.

Gostou do comentário? Deixe sua avaliação aqui embaixo!

A opção B é a correta porque a letalidade sintética é um conceito que se refere à combinação de deficiências em dois ou mais genes que resulta na morte celular. No caso da síndrome de câncer de mama e ovário hereditário, um defeito em genes associados à reparação do DNA - como BRCA1 ou BRCA2 - pode ser combinado com a inibição da PARP, uma enzima envolvida na reparação do DNA. Isto leva a uma "dupla falha" no sistema de reparação do DNA da célula, que resulta em instabilidade genômica e, finalmente, na morte celular. As outras opções são incorretas porque elas não descrevem corretamente este processo de letalidade sintética.