Tema central: O enunciado aborda toxicidade exacerbada ao 5-fluorouracil (5-FU) durante quimioterapia adjuvante em câncer colorretal, ressaltando o papel da deficiência enzimática genética – notadamente, da diidropirimidina desidrogenase (DPD) – na toxicidade grave ao fármaco.

Justificativa da alternativa correta (C):
A toxicidade grave (diarreia intensa, mucosite, ataxia e neutropenia após FOLFOX) sugere deficiência de DPD.
Segundo a Agência Europeia de Medicamentos: “Os doentes com deficiência da DPD estão (…) em risco acrescido de toxicidade relacionada com as fluoropirimidinas, incluindo (…) estomatite, diarreia, inflamação das mucosas, neutropenia e neurotoxicidade.” (EMA, Seção 4.4).
A variante genética DPYD*2A é a mais frequente na deficiência, comprometendo o metabolismo do 5-FU e levando ao acúmulo do medicamento, responsável precisamente pelas manifestações relatadas no caso clínico.

Comentando as alternativas incorretas:

A) “Variante UGT1A1*28”: Está associada à metabolização do irinotecano, não do 5-FU. Sintomas dessa toxicidade são diferentes (icterícia e neutropenia), e não se encaixam no contexto apresentado.

B) “Ataxia descarta deficiência de DPD”: Incorreto: a neurotoxicidade, incluindo ataxia, pode ser encontrada na deficiência de DPD por acúmulo neurotóxico do 5-FU.

D) “Erro no cálculo da dose de 5-FU”: Um cálculo equivocado pode gerar toxicidade, mas é improvável causar todas as manifestações graves e específicas descritas num paciente sem outros fatores de risco.

E) “Deficiência de TPMT”: TPMT (tiopurina metiltransferase) está relacionada à toxicidade de azatioprina e 6-mercaptopurina, não do 5-FU.

Estratégia para provas: Observe sintomas multissistêmicos associados a uso de 5-FU, sempre lembrando da deficiência de DPD. Pegadinhas podem aparecer confundindo variantes genéticas associadas (não confundir DPD com TPMT ou UGT1A1). Atente-se a detalhes clínicos ligados à farmacogenética.

Resumo prático: Pacientes que apresentam toxicidade grave ao 5-FU devem sempre ser avaliados para deficiência de DPD, sobretudo da variante DPYD*2A, a mais prevalente e responsável pelo quadro grave.

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A resposta correta é a alternativa C, que sugere que a condição do paciente pode ser devido à deficiência de DPD (Dihidropirimidina Desidrogenase), sendo a variante mais prevalente a DPYD*2A. Esta variante é uma mutação que ocasiona uma deficiência da atividade da DPD, uma enzima hepática que metaboliza a maior parte do 5-fluorouracil (5-FU), um componente do protocolo FOLFOX6 de quimioterapia. Quando há deficiência dessa enzima, o paciente fica com níveis excessivos de 5-FU no organismo, podendo apresentar efeitos colaterais graves, como diarreia intensa, mucosite oral, ataxia e neutropenia, como descrito no enunciado. As alternativas A, B, D e E não se aplicam ao caso. A variante UGT1A1*28 (alternativa A) está associada à toxicidade da irinotecana, um diferente agente quimioterápico. A presença de ataxia não exclui a possibilidade de deficiência de DPD (alternativa B). A alternativa D sugere erro na dose de 5-FU, que não é o mais provável, dado o conjunto de sintomas específicos. E a deficiência de TPMT (alternativa E) está associada com a toxicidade de tiopurinas, que não são componentes do FOLFOX6.