O estabelecimento de missões jesuíticas entre os indígenas Itatines foi duradouro. Entre 1549 e 1659, os jesuítas estabeleceram cerca de dez reduções entre os rios Paraguai e Miranda, Pirai- Aquidaban e as terras do povoado espanhol Santiago de Xerez.

A partir do século XVII, as missões religiosas do Itatim sofreram a ação das bandeiras vindas de São Paulo com o intuito de capturar os indígenas para vendê-los aos colonizadores portugueses. Contudo, a ação dos bandeirantes esteve restrita às terras portuguesas localizadas a leste da linha do Tratado de Tordesilhas.

Após a Guerra da Tríplice Aliança contra o Paraguai, a Companhia Matte Laranjeira instalou- se na região Sul do então Mato Grosso. Adquirindo praticamente a totalidade de suas terras, passou a explorar, em 1880, com mão-de- obra composta somente por imigrantes europeus, o mercado da erva-mate, desde a extração do produto até a sua comercialização.

A construção da Estrada de Ferro Noroeste do Brasil impulsionou a produção pecuária, além de ter contribuído para o aumento da população do atual Estado de Mato Grosso do Sul. Ao longo dos trilhos da Noroeste, surgiram novas cidades, como Três Lagoas, Águas Claras, Ribas do Rio Pardo e Sidrolândia.

Com intuito de garantir a posse das terras localizadas na fronteira do Brasil com o Paraguai aos indígenas Kaiowá, Getúlio Vargas cria, em 1943, a Colônia Agrícola Nacional de Dourados (CAND). Aos indígenas foi reservada grande parte dos lotes de terra da CAND. O restante da área foi ocupado por colonos.