A combinação de incompatibilidades em vários antígenos Rhesus pode ser grave e potencialmente fatal.

A fisiopatologia é representada por anticorpos que atravessam a placenta, atingem a circulação fetal e fixam-se nos eritrócitos maduros que, em última análise, serão destruídos no sistema reticulo-endotelial.

Na ausência de transfusões sanguíneas prévias, a doença Rh geralmente não ocorre na primeira gravidez porque a primeira resposta imune é com produção de IgM, dímero que não atravessa a barreira placentária.

O antígeno D é altamente imunogênico (menos de 0,1 ml de sangue fetal é o suficiente para imunizar a mãe e originar uma resposta imune secundária com produção de IgG).

O grupo heme libertado durante a hemólise é degradado enzimaticamente, produzindo bilirrubina, que vai posteriormente ser conjugada ao nível da placenta. Após o nascimento, devido ao excesso de produção e à imaturidade hepática do RN, existe um acúmulo de bilirrubina não conjugada, resultando na icterícia que habitualmente surge nas primeiras 24 horas de vida.