Na anemia falciforme, geralmente o baço está aumentado apenas no primeiro e segundo anos de vida, mas raramente é palpável mais tarde, pois a ocorrência de repetidos episódios de infartos seguidos de cicatrização vai transformando o baço em um nódulo fibroso (autoesplenectomia).

A ausência do baço aumenta a suscetibilidade a septicemias por pneumococos ou outras bactérias encapsuladas.

Pacientes falciformes podem sofrer uma intercorrência clínica grave denominada sequestro esplênico. 

Em alguns pacientes com anemia falciforme, o baço permanece aumentado e isso pode piorar a anemia.

Na anemia falciforme, quando ocorre esplenomegalia na vida adulta, em geral, acompanha-se de outros sinais de hipertensão portal, como ascite, varizes esofágicas e circulação colateral na parede abdominal e torácica.