O TDM é diagnosticado pela presença de humor deprimido ou anedonia por no mínimo duas semanas, acompanhados por pelo menos quatro outros sintomas específicos (totalizando cinco ou mais), causando sofrimento clinicamente significativo ou prejuízo funcional, e deve ser distinguido do luto, embora possa coexistir.

Os sintomas de TDM podem ocorrer por no mínimo uma semana e ser atribuíveis aos efeitos fisiológicos diretos de substâncias. 

A distinção entre TDM e luto é clinicamente irrelevante e não influencia o plano de tratamento. 

Para o diagnóstico de TDM, são requeridos dois sintomas adicionais ao humor deprimido, por um período mínimo de uma semana. 

O diagnóstico de TDM pode ser considerado mesmo que os sintomas sejam integralmente causados pelos efeitos fisiológicos diretos de uma condição médica.