As lesões cutâneas do MPX vírus assemelham-se às erupções da varíola, podendo ter aspecto parecido com outras doenças infecciosas mais comuns, como as erupções observadas na sífilis secundária, infecção por herpes simples e infecção pelo vírus varicela-zoster.

O diagnóstico de infecção pelo MPX pode ser feito pela anamnese e achados clínicos, com destaque à identificação de vínculo epidemiológico, conforme a definição de caso suspeito. 

O período de incubação é geralmente de 6 a 13 dias, podendo variar de 5 a 21 dias, seguido de período prodrômico, quando se manifestam febre, sudorese, cefaleia, mialgia e fadiga

A presença de linfadenopatia é uma importante característica da doença, sendo a região inguinal a mais acometida e, em segundo lugar, a axilar.

As gestantes apresentam quadro clínico com características semelhantes às não gestantes, mas podem apresentar gravidade maior, sendo consideradas grupo de risco para evolução desfavorável.