Em formas leves, antibióticos orais como doxiciclina, amoxicilina ou azitromicina são eficazes, reduzindo o tempo de febre e a excreção bacteriana na urina. 

Em casos graves, antibióticos parenterais devem ser iniciados precocemente, preferencialmente nas primeiras 48 horas após o início dos sintomas. Penicilina G cristalina ou ceftriaxona ou meropeném são as opções mais indicadas, e o tratamento deve ser mantido por pelo menos 14 dias. 

Nos casos com disfunção orgânica, o tratamento de suporte é fundamental. A insuficiência renal aguda pode requerer diálise, e a síndrome da hemorragia pulmonar grave pode demandar suporte ventilatório avançado, incluindo oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO). 

A quimioprofilaxia com doxiciclina (200 mg por semana) pode ser utilizada em situações de alto risco, como surtos em áreas alagadas ou expedições em regiões endêmicas.

As reações adversas, como a reação de Jarisch-Herxheimer e a toxicidade renal associada ao uso de antibióticos podem ocorrer durante o tratamento.