Tema central: estudo de toxicidade subcrônica (90 dias) em roedores, conforme a OECD Test Guideline 408. Esse ensaio avalia efeitos sistêmicos de administração repetida e identifica órgãos-alvo, estabelecendo NOAEL (nível sem efeito adverso observado).

Alternativa correta: B – Exame histopatológico abrangente de órgãos

Na TG 408 é obrigatório realizar necropsia completa, pesagem de órgãos (ex.: fígado, rins, baço, coração, cérebro, timo, adrenais, gônadas) e exame histopatológico amplo dos principais tecidos, pelo menos em controle e alta dose (expandindo a doses intermediárias quando há lesões). A histopatologia é o desfecho-chave para confirmar lesões, caracterizar toxicidade em órgãos-alvo e sustentar o NOAEL. A diretriz também inclui, de forma mandatória, observações clínicas, peso corporal, consumo alimentar, hematologia, bioquímica clínica, urinálise e, quando aplicável, oftalmoscopia (OECD TG 408).

Por que as demais estão incorretas?

A – Testes genéticos de mutação não fazem parte da TG 408. Ensaios de genotoxicidade seguem outras diretrizes, como OECD TG 471 (Ames), 473/487 (aberrações/micronúcleo in vitro) e 474 (micronúcleo in vivo). Podem ser exigidos no pacote regulatório, mas não são endpoints obrigatórios do estudo de 90 dias.

C – IgE circulante avalia hipersensibilidade e não é exigida na TG 408. A diretriz contempla efeitos no sistema imune via peso/histologia de timo e baço e leucograma, mas imunotoxicidade específica requer abordagens próprias (ex.: ICH S8; diretrizes OECD de imunotoxicidade), não a dos 90 dias.

D – Comportamento reprodutivo pertence a estudos reprodutivos/desenvolvimentais (p. ex., OECD TG 421/422 e TG 443). A TG 408 foca toxicidade sistêmica, não desempenho reprodutivo.

E – Tempo de eliminação plasmática (toxicocinética) pode ser incluído para interpretar exposição, mas é opcional na TG 408. Estudos TK seguem guias específicos, como a OECD Guidance Document 417. Portanto, não é um parâmetro obrigatório.

Estratégia de prova: ao ver “administração repetida por 90 dias em roedores”, associe a TG 408 e lembre-se dos endpoints mandatórios: sinais clínicos, peso/consumo, hemato/bioquímica/urinálise, necropsia, pesos de órgãos e, principalmente, histopatologia abrangente. Descarte distrações que pertençam a pacotes diferentes: genotoxicidade, reprodutiva e toxicocinética.

Referências-chave: OECD Test Guideline 408 (Repeated Dose 90-Day Oral Toxicity Study in Rodents); OECD TG 471, 474, 421/422; OECD GD 417.

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