A eletrofisiologia, incluindo o estudo de potenciais evocados, não tem relevância diagnóstica em ambas as condições, mesmo que sintomas visuais sejam predominantes no quadro clínico.

A presença de lesões mielinizadas em áreas típicas da EM, como o corpo caloso e as áreas periventriculares, em associação com sintomas clínicos compatíveis, é fundamental para o diagnóstico diferencial, especialmente em comparação com a NMO.

A EM é caracterizada por manifestações ao longo do tempo, enquanto a NMO costuma apresentar sintomas mais agudos, sendo a análise do LCR um componente imprescindível para a confirmação de ambas as condições.

A presença de lesões cerebrais disseminadas em imagem por ressonância magnética (IRM) é um critério diagnóstico determinante para a esclerose múltipla, enquanto a NMO é confirmada unicamente pela identificação do anticorpo anti-aquaporina 4 (AQP4) no líquido cefalorraquidiano (LCR).

A síndrome visual associada à NMO geralmente apresenta uma progressão mais lenta e menos severa do que os episódios visuais em pacientes com EM, sendo a identificação precoce de sinais de gravidade crucial para o manejo.