Com o avanço da insuficiência renal (TFG - taxa de filtração glomerular > 90 mL/min/1,73 m2), perde-se a capacidade de diluir ou concentrar de maneira eficaz a urina; assim, a osmolaridade urinária costuma ser fixada em 300 a 320 mOsm/kg, próxima à do plasma (275 a 295 mOsm/kg) e o volume urinário não responde prontamente a variações na ingestão de água.

As concentrações plasmáticas de creatinina e ureia apresentam uma elevação hiperbólica à medida que o TFG diminui. Essas alterações são mínimas no início. Quando a TFG cai abaixo de 15 mL/min/1,73 m2, os níveis de creatinina e ureia estão altos e, geralmente, estão associados a manifestações sistêmicas (uremia).

Na doença renal crônica, podem ocorrer alterações de cálcio, fosfato, paratormônio e metabolismo da vitamina D e também osteodistrofia renal. A diminuição da produção renal de calcitriol (1,25(OH)2D, o hormônio ativo da vitamina D) contribui para a hipercalcemia. Excreção renal diminuída de fosfato resulta em hipercalemia. 

A diminuição da função renal interfere na capacidade renal de manter a homeostase de líquidos e eletrólitos. A capacidade de concentrar urina diminui precocemente, sendo seguida do aumento da capacidade de excretar fosfato, ácido e potássio em excesso.

Com a diminuição da TFG, o equilíbrio de sódio e água não consegue ser bem conservado mesmo com o aumento da fração de excreção de sódio na urina e uma resposta normal à sede. Assim, a concentração de sódio plasmático é tipicamente alta e a hipervolemia é frequente.