Tema central: predisposição genética ao câncer colorretal por deficiência do sistema de reparo de DNA (mismatch repair, MMR), evidenciada por instabilidade de microssatélites (MSI-H) e perda de MLH1 e PMS2 na imunohistoquímica.

Alternativa correta: D – Síndrome de Lynch

O conjunto de achados aponta para Síndrome de Lynch (HNPCC): tumor do cólon direito com carcinoma mucinoso (fenótipo típico de MSI-H), MSI positiva e perda de MLH1/PMS2 na IHQ (PMS2 dimeriza com MLH1; quando MLH1 está ausente, PMS2 também se perde). A idade jovem (45 anos) e a história familiar em primeiro grau reforçam etiologia hereditária. Em Lynch, costuma-se encontrar BRAF selvagem e ausência de hipermetilação do promotor de MLH1. Diretrizes recomendam testagem universal de MMR/IHQ em CCRs e, quando perda de MLH1/PMS2 é detectada, realizar reflexo para BRAF V600E e/ou metilação de MLH1 para distinguir casos esporádicos (NCCN 2024; UpToDate; Harrison).

Por que as demais estão incorretas?

A – Câncer colorretal esporádico: Pode haver perda de MLH1/PMS2 por hipermetilação do promotor de MLH1, geralmente associada a BRAF V600E+, mais comum em pacientes mais velhos e sem forte história familiar. Aqui, a idade (45 anos), o fenótipo MSI-H, o carcinoma mucinoso e a história familiar favorecem Lynch. Falta evidência de BRAF V600E para sustentar esporádico.

B – Síndrome de Peutz-Jeghers: Polipose hamartomatosa com máculas mucocutâneas, risco elevado de pâncreas, ovário e intestino delgado; não cursa com padrão típico de deficiência de MMR nem com perda MLH1/PMS2.

C – Polipose adenomatosa familiar (FAP): Mutação em APC, caracterizada por centenas a milhares de adenomas desde a adolescência. O cenário é de tumor esporádico único com MMR deficiente, não uma polipose difusa; FAP costuma ser MSS (estável para microssatélites).

E – Síndrome de câncer gástrico difuso hereditário: Mutação em CDH1, cursa com adenocarcinoma gástrico difuso (células em anel de sinete) e carcinoma lobular de mama; não se associa ao padrão clássico de MSI-H por MMR em CCR.

Dicas de prova (pegadinha): perda de MLH1/PMS2 pode ser esporádica por hipermetilação de MLH1. Para diferenciar, pense em idade, história familiar e teste BRAF V600E (positivo sugere esporádico; negativo sugere Lynch). A presença de MSI-H + tumor mucinoso + cólon direito + idade jovem direciona para Lynch.

Condutas associadas (resumo): Em suspeita/diagnóstico de Lynch, indicar aconselhamento genético e testagem germinativa (MLH1/MSH2/MSH6/PMS2/EPCAM). Vigilância com colonoscopia a cada 1–2 anos desde 20–25 anos; avaliar rastreios para endométrio/ovário nas mulheres. Em tumores MSI-H, considerar imunoterapia em doença avançada (p.ex., pembrolizumabe).

Referências: NCCN Guidelines: Genetic/Familial High-Risk Assessment: Colorectal (2024); UpToDate – Lynch syndrome: clinical manifestations and diagnosis; Harrison’s Principles of Internal Medicine, 21ª ed.

Gabarito: D) Síndrome de Lynch.

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