A combinação de quimiorradioterapia baseada em mitomicina-C e 5-fluorouracil é superior em controle local ao esquema baseado em cisplatina e 5-fluorouracil, sendo esta última reservada apenas para pacientes idosos ou com intolerância à mitomicina-C. 

A radioterapia isolada é indicada em pacientes elegíveis para quimiorradioterapia que apresentam tumores pequenos (estágio T1 NO) e ausência de envolvimento linfonodal, por oferecer resultados equivalentes com menor toxicidade.

A resposta completa clínica ao tratamento deve ser confirmada imediatamente ao término da quimiorradioterapia para decisão de cirurgia de resgate.

A imunoterapia com inibidores de checkpoint, como nivolumabe, é recomendada como tratamento adjuvante após quimiorradioterapia em pacientes com doença localmente avançada para reduzir risco de recidiva.

O uso de carboplatina e paclitaxel está aprovado como primeira linha no tratamento do carcinoma anal metastático, podendo ser utilizado em pacientes com recidiva locorregional irressecável.