O diagnóstico das síndromes falciformes depende, fundamentalmente, da comprovação da hemoglobina S pela eletroforese de hemoglobinas. São utilizados conjuntos complementares de suportes e tampões que permitam a distinção das diferentes hemoglobinas anormais.

Em algumas regiões do Brasil em que houve grande aporte concomitante de imigrantes originários da Itália e, devido à escravização, imigrantes forçados com origem na África, são frequentes filhos de portadores de HbS e de β-talassemia, originando uma forma de doença S/β talassemia.

Os níveis de hemoglobina em pacientes falciformes na fase estável da anemia falciforme variam entre 6 g/dL e 10 g/dL. Em geral, a anemia é normocrômica e normocítica, embora os níveis de reticulócitos sejam elevados (entre 5% e 20%). Ocasionalmente, podem ser observados eritroblastos circulantes.

As provas de coagulação nos pacientes falciformes são, em geral, anormais durante a fase estável e pioram durante os episódios vaso-oclusivos. É imprescindível que esses pacientes tenham prescritos anticoagulantes em boa parte de suas vidas.

O emprego de eritrocitoferese limita a intensidade do acúmulo de ferro em pacientes falciformes multitransfundidos.