Na investigação laboratorial o primeiro exame que deve ser solicitado na suspeita é o teste não treponêmico (VDRL) que será o primeiro a positivar. O FTA-abs positivará tardiamente e tem seu valor maior para controle de cura.

Somente os anticorpos treponêmicos detectados em altos níveis nas fases ativas da doença tem alta efetividade na proteção do hospedeiro. 

Na sífilis adquirida podemos ter lesões palmoplantares e bolhosas disseminadas, sendo o condiloma plano de localização exclusiva na região perianal.

O fenômeno pró-zona é produzido por excesso de antígenos em relação à quantidade de anticorpos que são produzidos na sífilis secundária o que pode culminar com teste não treponêmico falso negativo.

A sífilis tardia sintomática surge após períodos variáveis de latência, desde 2 meses até 30 anos, podendo manifestar-se com lesões cutâneas de prognose benigna até lesões neurológicas, cardiovasculares e viscerais.