A realização do tratamento com apenas um teste reagente para sífilis exclui a necessidade de realização do segundo teste.

Os pacientes sintomáticos com suspeita de sífilis primária e secundária não devem fazer o tratamento antes de confirmar a suspeita com teste diagnóstico reagente.

A reação de Jarisch-Herxheimer é um evento que pode ocorrer durante as 24 horas após a primeira dose de penicilina, em especial nas fases primária ou secundária.

A aplicação de penicilina benzatina deve ser realizada em ambiente hospitalar com monitorização em pacientes não alérgicos à penicilina.

A possibilidade de reação anafilática à administração de benzilpenicilina benzatina é de 0,2%, segundo levantamento das evidências científicas constante no relatório de recomendação: penicilina benzatina para prevenção da sífilis congênita durante a gravidez, elaborado pela Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologia no SUS – Conitec.