A maioria das crianças (mais de 60%) é assintomática ou apresenta poucos sinais ao nascer, portanto, os profissionais devem basear-se na história materna e não somente nas características clínicas para definir a abordagem de cada recém-nascido.

Manifestações clínicas que ocorrem após o nascimento podem ser divididas em precoces (que aparecem no primeiro ano de vida) e tardias (após o primeiro ano de vida).

Os achados laboratoriais mais frequentes na sífilis congênita incluem alterações radiológicas de ossos longos, alterações no líquido cefalorraquídeo, hematológicas e de enzimas hepáticas.

No RN pré-termo extremo, podem ocorrer resultados de VDRL falso-negativos, pois pode não ter havido passagem de anticorpos maternos em concentrações suficientes para detecção e ainda não ter ocorrido síntese própria de anticorpos.

Os testes sorológicos devem ser repetidos a cada 2-3 meses após o tratamento, até que se obtenha dois títulos negativos com intervalo mínimo de 30 a 40 dias entre eles.