Apresentam efeitos indiretos sobre a dupla camada lipídica, sobre a membrana celular dos neurônios.

O efeito direto dos anestésicos locais sobre os canais de sódio, interagindo com diferentes graus de afinidade com as proteínas constituintes do canal, independe do estado funcional desse canal iônico (ativado, inativo ou em repouso).

A taquifilaxia pode ser parcialmente explicada pelo excessivo consumo da capacidade de tampão celular intracelular por repetidas injeções.

Sistemas de liberação tardia de fármaco anestésico local utilizando lipossoma encapsulado podem, de maneira significativa, diminuir o tempo de ação do fármaco. 

Os anestésicos locais com porção ionizada hidrofílica (BH+) próximo ao pH fisiológico apresentam alta concentração de fração básica não ionizada, a qual pode atravessar a membrana celular dos neurônios.