Na área urbana, o cão (Canis familiaris) é a principal fonte de infecção. A enzootia canina tem precedido a ocorrência de casos humanos e a infecção em cães tem sido mais prevalente que no homem. 

No ambiente silvestre, os reservatórios são as raposas (Dusicyon vetulus e Cerdocyon thous) e os marsupiais (Didelphis albiventris). 

O agente etiológico é o protozoário tripanosomatídeo do gênero Leishmania, espécie Leishmania chagasi, parasita intracelular obrigatório sob forma flagelada ou promastigota das células do sistema fagocítico mononuclear. Dentro do tubo digestivo do vetor, as formas promastigotas se diferenciam em amastigotas (aflageladas).

No Brasil, a forma de transmissão é através da fêmea de insetos flebotomíneos das espécies de Lutzomyia longipalpis e L. cruzi, infectados. A transmissão ocorre enquanto houver o parasitismo na pele ou no sangue periférico do hospedeiro.