Apesar do fracasso da comissão demarcatória da fronteira Norte, composta pelo primeiro Comissário português, Francisco Xavier de Mendonça Furtado (irmão do Marquês de Pombal), e do Primeiro Comissário espanhol, D. José de Iturriaga, os limites traçados pelo Tratado de Madri para aquela região permaneceram praticamente inalterados com os tratados posteriores.

Durante as tratativas para a elaboração do Tratado de Madri, o diplomata Alexandre de Gusmão, a serviço de D. João V, valeu-se de princípio do uti possidetis, ita possideatis, fixado pela Bula Intercoetera, para reivindicar a posse das terras situadas a oeste da linha divisória estabelecida pelo Tratado de Tordesilhas. 

Graças à engenhosidade do diplomata Alexandre de Gusmão em definir, em caráter peremptório, as fronteiras meridionais da América portuguesa com base no princípio da posse efetiva e das fronteiras naturais, o Tratado de Madri logrou cimentar os limites geográficos da colônia, criando assim as condições para a manutenção da integridade territorial brasileira no pós Independência. 

Devido à centralidade geopolítica das regiões dos Sete Povos das Missões e das bacias dos Rios Tapajós e Xingu, cedida por Portugal ao Império Espanhol, Sebastião José de Carvalho e Melo, sob o reinado de D. José I, engrossou as fileiras daqueles que defendiam a anulação do Tratado de Madri, o que foi formalizado pela assinatura, em 1761, do Tratado de El Pardo

Firmado entre Francisco Inocêncio de Souza Coutinho e o conde de Floridablanca, o Tratado de Santo Ildefonso, ratificado em 1777, permitia à Espanha assenhorar-se da Colônia de Sacramento e dos Sete Povos das Missões, estendendo sua soberania às duas margens do Prata até o término da Guerra da Cisplatina.