O tratamento da ICFEr baseia-se exclusivamente no uso de diuréticos de alça para controle dos sintomas congestivos, sem evidência de redução de mortalidade com outros fármacos.

Os bloqueadores dos canais de cálcio dihidropiridínicos são a classe de primeira escolha na ICFEr por reduzirem a pós-carga e melhorarem a função sistólica.

O tratamento da ICFEr inclui, como pilares de redução de mortalidade, o uso de inibidores da ECA ou antagonistas dos receptores de angiotensina-neprilisina (ARNI), betabloqueadores, antagonistas da aldosterona e inibidores do SGLT2. 

Os betabloqueadores estão contraindicados na ICFEr por reduzirem a contratilidade miocárdica e agravarem a disfunção sistólica em todos os estágios da doença.

A digoxina é o fármaco de primeira linha na ICFEr por ser o único com capacidade de reverter o remodelamento cardíaco adverso e reduzir mortalidade cardiovascular.