A maioria dos sistemas de efluxo é capaz de bombear uma ampla gama de antibióticos de diferentes classes, inclusive carbapenêmicos e polimixina, contribuindo significativamente para a emergência de organismos multirresistentes.

Alteração na subunidade 30S ou na subunidade 50S do ribossomo leva à resistência a drogas que afetam a síntese de proteínas, isto é, macrolídeos,sulfonamidas, tetraciclina, cloranfenicol e aminoglicosídeos.

Produção de β-lactamases é o mecanismo de resistência a antibióticos β-lactâmicos mais comum entre bactérias gram-positivas. A resistência do Enterococcus faecium à ampicilina e do Streptococcus pneumoniae à penicilina se dá por esse mecanismo.

A síntese de peptidoglicano da parede celular de bactérias gram-positivas pode ser inibida pelos glicopeptídeos através da ligação a D-alanil-D-alanina. Enterococcus faecium com fenótipo VanA mantém a síntese de peptideoglicano mesmo exposto à vancomicina ou teicoplanina.