Os primeiros moradores do local que viria a se tornar Cristalândia do Piauí reuniram-se em torno de uma capela erguida em homenagem a Nossa Senhora Sant’Ana. Essa capela foi construída por iniciativa popular e sua imagem foi entronizada por um religioso identificado como Padre Eliseu César Messias Cavalcante. Essa fase inicial caracteriza-se pelo predomínio de famílias vindas do Ceará, atraídas pela fertilidade das terras.

O processo histórico de ocupação do território de Cristalândia do Piauí foi impulsionado pela pecuária extensiva e pelo extrativismo mineral, especialmente de cristal de quartzo, cuja abundância deu origem ao nome do município. Essa exploração mineral estruturou a base econômica local, sendo ainda hoje o principal vetor de desenvolvimento e geração de renda municipal.